水分活度對口服固體制劑OSD化學和物理穩定性的影響

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通常，在整個產品生命周期內，需要進行各種特定的測試來評估口服固體制劑（OSD）的化學和物理特性。本文將介紹三個案例研究，以表明直接水分活度測量可以確定水分對效價和溶解的影響。

國際藥物開發創新與質量聯合會（IQ）報告稱，“自十年前ICH Q1A穩定性方案在不同相對濕度和溫度下的降解速率"。例如《加速預測穩定性（APS）：基礎知識和制藥行業實踐》一書，其中包括總共22章詳細的技術細節供開發和執行穩定性研究的科學家使用。本書中廣泛描述的概念之一是水分活度（Aw）。

最初穩定性試驗通常在開放式杯子或開放式小瓶中進行，其中口服固體制劑（OSD）暴露在高溫和一定的相對濕度（RH）下，沒有保護性包裝。在一定時間后從試驗箱中取出樣品進行化學和物理分析。

每種藥物都會吸附水分，但水的吸收速率以及OSD與試驗箱中濕度達到平衡所需的時間可能會有很大差異。

通過最初測量產品的水分活度，以及在暴露和吸濕期間隨時間的變化，可以確定OSD的水分活度與環境達到平衡的速度。

在平衡狀態下，環境倉的相對濕度相當于產品的水分活度。水分活度是溫度的函數，定義了藥物產品中松散結合的水的比例；或者換句話說，是“活潑的"，可以參與不想要的反應。因此，產品穩定性可以根據水分活度來定義，將水分活度測試添加到穩定性試驗中是一個有用的工具。

除了定義產品穩定性外，水分活度還可以識別水分對OSD物理穩定性的影響，即使化學穩定性仍在允許的范圍內。本文描述了三個案例研究，其中高水分對不同產品的效價和/或溶出度產生了有害影響。盡管這些研究根據相對濕度條件描述了這些影響，但也可以使用直接測量產品水分活度的方法。

高水分活度會使降解速率指數增長

對水分敏感的藥物會與水發生化學反應，破壞原料藥中的化學鍵。這既降低了效價，又增加了雜質含量。各種研究表明，在低濕度條件下具有多年穩定性終點的化合物在40℃/75%相對濕度下儲存時發生了顯著變化。他們的穩定性終點從幾年減少到幾個月。

在下面的例子中，研究人員定量測定了溫度和濕度對硝-西泮固體制劑分解的影響。硝-西泮在雙分子酸堿催化反應中降解，這取決于水分的多少。因此，兩種主要分解產物的比例將取決于（松散結合）水的可用性。強制破壞試驗的結果如圖1所示，樣品在四種溫度（40、55、70和85°C）和六種相對濕度條件（30、40、50、60、70和80%相對濕度）下儲存在開放的杯子中。圖1A描述了硝-西泮降解常數（K）與溫度和相對濕度之間的明顯指數相關性；在對數標度上繪制時，觀察到線性相關性（圖1B）。在高相對濕度（80%相對濕度及更高）下，分解化合物變得不穩定，因此無法輕易建立降解曲線。如前所述，平衡相對濕度相當于產品的水分活度——因此，以下數據可以直接與水分活度相關，硝-西泮的后續水分活度測量將決定產品的穩定性。

圖1 硝-西泮在不同相對濕度和溫度下的降解速率

A）指數關系  B）對數關系

AquaLab TDL 2 激光法測量水分活度

使用水分活度來幫助確定干燥藥品的穩定性和質量已經變得非常重要，美國藥典USP<922>-水分活度通則的導言指出，“一些水可能緊密結合，無法參與化學、生物化學或物理化學反應（例如，作為水合物），而有些水可以更自由地參與水解等反應，或者可以提供一個支持微生物生長的環境。確定可用（活性）水占總水量的比例很重要，水活度（aw）的測定提供了這一信息。"USP<922>中描述的水分活度方法之一是可調諧二極管激光吸收光譜法，這是一唯能夠準確測量存在其他揮發物時的水蒸汽壓的技術。AquaLab 2水分活度儀使用該技術直接測量樣品上方的水蒸氣壓。它可以進行快速、無損測量，同一樣本可在多個時間點進行測量。此外，該儀器配備了一個溫度受控的樣品室，允許在15°C至50°C的溫度范圍內進行測量。目前在各大型制藥企業都得到了廣泛的應用。