水分活度介導(dǎo)控制的原料藥晶相

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  藥物化合物在晶體形式中顯示出豐富的多樣性，例如無水物，水合物，溶劑化物和共晶體以及這些物質(zhì)的多晶型物。通常選擇一種晶形以基于溶解度，形態(tài)，溶解度，熱穩(wěn)定性和其他因素進一步發(fā)展成藥物產(chǎn)品。在無水和水合形式在典型的加工，儲存和使用條件下都可以作為穩(wěn)定固體存在的情況下，形式的選擇可以通過結(jié)晶分離的容易性和在水溶液中從無水轉(zhuǎn)化為水合物的動力學(xué)來確定。通過考慮批量行為，例如在預(yù)定操作期間。穩(wěn)健的結(jié)晶過程涉及廣泛的優(yōu)化，以提高產(chǎn)量，生產(chǎn)率，雜質(zhì)排斥，晶體形狀和尺寸控制。在這種方法的設(shè)計中可以優(yōu)化的變量包括溶劑類型和組成，溫度和特定吸附劑以除去選擇的雜質(zhì)。為了確保獲得所需的晶形作為終產(chǎn)物，理解這些關(guān)鍵變量對相平衡的影響是至關(guān)重要的。

  水分活度（aw）在固態(tài)穩(wěn)定性中的作用也得到了充分認識。基于水分活度的設(shè)計在確定存儲條件時非常有用，因為它與相對濕度直接相關(guān)。通過溶劑化規(guī)則也認識到，較高的水分活度（i）水合物比無水形式更穩(wěn)定，和（ii）較高水合物比較低水合物更穩(wěn)定。如果需要，確保生產(chǎn)無水形式的直接方法是在無水條件下結(jié)晶。然而，由于鹽或雜質(zhì)排斥方面的優(yōu)點，并且由于它通常是親脂性分子的理想抗溶劑，水通常是溶劑體系的必要組分。然而，在結(jié)晶過程中加入水可以通過分離穩(wěn)定但不希望的水合物使相平衡復(fù)雜化。

  在藥物結(jié)晶中發(fā)生的有趣的固 - 液相平衡類型之一是涉及無水 - 水合物 - 共溶劑水。除了溫度和壓力的狀態(tài)變量之外，水分活度還承擔(dān)控制適當形式結(jié)晶的狀態(tài)變量的作用。僅通過調(diào)節(jié)溶劑體系的水分活度，可以優(yōu)先結(jié)晶化合物的無水或水合形式。與溫度相結(jié)合，除了無水多晶型物之外，在易于形成水合物的體系中可以觀察到有趣的相行為。至關(guān)重要的是要記住，在這種系統(tǒng)中與結(jié)晶直接相關(guān)的變量是水分活度而不是水濃度。正如在這項工作中顯而易見的，這僅僅是因為系統(tǒng)中水的活動可以在溶劑系統(tǒng)中轉(zhuǎn)化，而不需要在多于一個助溶劑 - 水系統(tǒng)中進行任何額外的實驗測量。為了這項工作的目的，只考慮溶質(zhì)的無限稀釋極限中的溶質(zhì)濃度。

  化合物I的多晶型水合物體系中存在的相關(guān)系。在不同的結(jié)晶條件下分離出化合物I的*晶體形式。這些包括無水形式和水合物，并且發(fā)現(xiàn)這些形式的出現(xiàn)是溶劑系統(tǒng)中水活性的敏感函數(shù)。在一種共溶劑 - 水體系中測量固 - 液相平衡。然后計算該系統(tǒng)中的水活動。這使得能夠定義相邊界，其描繪了在水分活度方面不同水合物和無水形式的化合物I的穩(wěn)定存在的條件。該信息用于確定標記兩種不同助溶劑系統(tǒng)中邊界的水濃度。